難治性氣道炎癥疾病包括鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）和支氣管哮喘（BA）等，給社會和家庭帶來了巨大的醫(yī)療負擔。然而現(xiàn)有的臨床治療方法的療效并不理想，亟需在深入探究炎癥機制的基礎上尋找新型治療策略。最近研究發(fā)現(xiàn)，在多種氣道炎癥疾病的炎癥部位可檢測到中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的水平明顯增加。機體內中性粒細胞在遇到外界刺激后可經(jīng)過脫顆粒生成NETs，由染色質絲和顆粒蛋白組成的NETs可以幫助身體對抗多種微生物感染。然而近年來大量研究表明過量的NETs形成可激活多種下游的炎癥通路并導致局部炎癥的經(jīng)久不愈。值得注意的是，臨床上較常用的糖皮質激素（GC）等無法抑制氣道炎癥部位的NETs生成，這可能是GC針對部分氣道炎癥患者療效欠佳的重要原因。近年來，研究人員關注到機體炎癥部位細胞受到損傷后可持續(xù)釋放細胞外游離DNA（cfDNA），而cfDNA可通過激活Toll樣受體9（TLR9）通路進一步促進多種下游的適應性免疫反應。同時較多研究表明通過清除或者降解炎癥部位的cfDNA可有效控制多種炎癥疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、急性腎損傷（AKI）和炎癥性腸?。↖BD）等。因此探究氣道炎癥部位cfDNA與NETs生成的機制并開發(fā)新型靶向干預技術對于包括CRSwNP和BA在內的難治性氣道炎癥患者有著重要意義。近日，我院文衛(wèi)平、涂召旭團隊與美國哥倫比亞大學Kam W. Leong教授（美國工程院，醫(yī)學院院士）合作在ACS NANO (中科院一區(qū)，IF=17.1) 在線發(fā)表題為 “Tackling Severe Neutrophilic Inflammation in Airway Disorders with Functionalized Nanosheets” 的論文。
圖1 （A）具有不同羥/胺比例的BP-PGA的制備示意圖 （B）BP-PGA50治療小鼠氣道炎癥的示意圖
本項研究發(fā)現(xiàn)鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者鼻腔分泌物中細胞外游離DNA（cfDNA）和中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）水平顯著高于健康志愿者，且cfDNA水平與氣道炎癥程度呈顯著正相關性。前期的報道表明cfDNA可以通過激活TLR9促進NETs的生成，盡管DNase已被證明通過降低cfDNA和NET水平有效減輕小鼠中性粒細胞氣道炎癥，然而其臨床應用受到價格較貴、保存較難以及嚴重副作用等問題的限制。因此開發(fā)針對cfDNA和NETs的新型靶向干預技術有助于找到針對氣道炎癥的新型治療手段。本項研究合成了具有一系列羥/胺比例的陽離子聚甘油（PGA），并將其修飾在黑磷（BP）納米片上。結果表明50%氨基化的陽離子聚甘油（PGA50）修飾的BP納米片（BP-PGA50）具有卓越的cfDNA清除能力、良好的抗蛋白吸附能力和較低的細胞毒性。接下來的細胞實驗結果顯示BP-PGA50可有效抑制TLR9的激活，進而顯著減少了NETs的形成。進一步的體內實驗顯示BP-PGA50可在氣道炎癥部位表現(xiàn)出大量積累，同時有效緩解模型小鼠鼻黏膜和肺部的炎癥情況，包括中性粒細胞浸潤、NETs形成、杯狀細胞增生和炎性細胞因子分泌等。此外，長期和大劑量的BP-PGA50治療在模型小鼠中表現(xiàn)出優(yōu)異的生物安全性。這項研究表明，BP-PGA50有望通過抑制NETs形成成為緩解難治性氣道炎癥疾病的新方法，同時這項研究對于治療其他中性粒細胞炎癥疾病也具有重要意義。此外，這項研究揭示了羥/胺比例在PGA納米藥物構建中的關鍵作用，這對于未來抗炎藥物的開發(fā)具有重要意義。
圖 2. CRSwNP患者鼻腔分泌物中的cfDNA和NET水平。
圖 3. BP-PGA50納米片減輕了小鼠模型中的氣道炎癥。
論文信息：Zhaoxu Tu, Yuefei Zhu, Wenlong Gao, Ming Liu, Yi Wei, Changyi Xu, Yongqiang Xiao, Yihui Wen, Jian Li, Kam W. Leong*, and Weiping Wen*. Tackling Severe Neutrophilic Inflammation in Airway Disorders with Functionalized Nanosheets. ACS Nano 2024, 18, 9, 7084–7097.
該研究得到了國家自然科學基金（82271188，82020108009，81870696和81974141），廣東省自然科學基金（2018B030312008和2022A1515010506）和中國科協(xié)“青年人才托舉工程”（2022QNRC001）等項目的支持。（文中所有圖片為醫(yī)院提供）
（通訊員：張婷婷、戴希安、簡文楊）
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