結直腸癌（CRC）作為全球第三常見的惡性腫瘤，是癌癥相關死亡最主要的原因之一。隨著人們物質生活水平的不斷提高、生活節(jié)奏越來越快以及飲食結構的持續(xù)改變，我國結直腸癌的發(fā)病率越來越高。多數(shù)結直腸癌患者診斷時已伴有轉移，對多種治療產生抵抗，預后較差。鑒定新型轉移相關的腫瘤標志物并研究其在結直腸癌進展中的機制將為晚期結直腸癌患者的診療提供新的理論依據(jù)。泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)失調和其導致信號通路的異常激活或失活是眾多癌癥的共同特征，靶向泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)是治療癌癥的新策略。此外RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的過度活化是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的最常見分子特征之一，靶向該信號通路是目前癌癥靶向治療的重要策略。
近日，中山大學附屬第六醫(yī)院胃腸病學研究所李孟鴻/孟祥祺團隊在最新的研究中發(fā)現(xiàn)：真核生物翻譯起始復合體3的h亞基（EIF3H）在結直腸癌中發(fā)揮去泛素化酶功能，通過去泛素化作用穩(wěn)定HAX1蛋白，活化RAF1-MEK1-ERK1信號通路，進而促進結直腸癌的局部進展及遠處肝轉移。該研究成果以“The EIF3H-HAX1 axis increases RAF-MEK-ERK signaling activity to promote colorectal cancer progression”為題在Nature Communications（IF=16.6)雜志發(fā)表。
李孟鴻/孟祥祺團隊長期致力于研究泛素化修飾調控的代謝重編程和信號通路異常在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用，既往發(fā)現(xiàn)EIF3F通過去泛素化作用調控PHGDH和MYC蛋白的穩(wěn)定性，影響結直腸癌細胞的絲氨酸-甘氨酸-一碳單位代謝途徑，從而調控結直腸癌的發(fā)生發(fā)展。然而，與EIF3F結構類似的EIF3H是否在CRC腫瘤發(fā)生中起去泛素化作用，以及其特定的底物是什么，仍然有待探究。
此次，研究團隊通過多個在線公共數(shù)據(jù)庫分析、聯(lián)合結直腸癌組織微陣列免疫組化分析發(fā)現(xiàn)：翻譯起始因子EIF3H在結直腸癌中高表達，且高表達的EIF3H與患者的不良預后相關——這意味著EIF3H可以作為結直腸癌的一個潛在預后標志物。在進一步的功能研究中，研究團隊利用他莫昔芬（tamoxifen）誘導的腸上皮細胞中特異性雜合缺失Eif3h表達的轉基因小鼠（Eif3hflox/wt,Villin-CreERT），以及通過偶氮甲烷（AOM）/硫酸葡聚糖硫酸鈉(DSS)化學誘導結腸炎相關的結直腸癌動物模型，揭示了腸上皮細胞中Eif3h雜合缺失抑制小鼠結直腸腫瘤的發(fā)生。已有研究發(fā)現(xiàn)EIF3H除了具有傳統(tǒng)翻譯起始復合物中專職蛋白翻譯的功能外，還具有另類“兼職”功能——去泛素化酶的功能。機制研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，EIF3H作為HAX1的去泛素酶，抑制泛素連接酶βTrCP介導的泛素化作用并使其穩(wěn)定，HAX1進而增強RAF1、MEK和ERK之間的相互作用，活化RAF1-MEK1-ERK1/2信號通路，促進ERK1/2的磷酸化。在原位結直腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，敲低EIF3H可有效抑制原位腫瘤生長和遠處肝臟、肺轉移；而HAXI過表達可有效逆轉這種情況，提示：EIF3H/HAX1軸促進體內結直腸癌生長和遠處轉移。此外，該文章進一步研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號通路的激活誘導了結直腸癌中EIF3H的表達。構建患者來源的腫瘤異種移植模型（PDX）后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合靶向Wnt和RAF1-ERK1/2信號通路可協(xié)同抑制EIF3H高表達PDX的生長。
圖1. 結直腸癌中EIF3H作用機制總結示意圖
總之，該研究發(fā)現(xiàn)EIF3H/HAX1軸通過調節(jié)RAF1/MEK/ERK1/2信號通路介導結直腸癌生長和轉移，表明EIF3H可能是結直腸癌治療的一個潛在的生物標志物和有效的分子靶點。未來篩選靶向EIF3H或阻斷EIF3H-HAX1結合的抑制劑可能為結直腸癌提供新的診療策略。
中山大學附屬第六醫(yī)院胃腸病學研究所李孟鴻教授、孟祥祺副研究員為該論文的通訊作者，肝膽胰脾外科博士后金慧林、胃腸病學研究所黃曉玲技術員和產科博士后潘啟豪為該論文的第一作者。
圖2. 研究團隊主要成員合影
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46521-3
文中所有圖片為醫(yī)院提供
（通訊員：張婷婷、戴希安、簡文楊）
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