近日，中山六院鄧艷紅教授團隊在結(jié)直腸癌免疫治療領(lǐng)域的最新研究成果“Biomarkers of Pathological Complete Response to Neoadjuvant Immunotherapy in Mismatch Repair Deficiency Colorectal Cancer”（錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌新輔助免疫治療病理完全緩解的生物標志物）以原創(chuàng)論著的形式在Clin Cancer Res（IF=11.5）發(fā)表。
該研究獲得國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃等項目的資助。中山六院鄧艷紅教授為該論文的通訊作者，中山大學(xué)中山眼科中心謝志教授為共同通訊作者，中山六院黎健霞博士后、胡華斌副主任醫(yī)師、秦歌助理研究員為共同第一作者。
這項研究中，鄧艷紅教授團隊基于前瞻性臨床試驗PICC研究（Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022,7(1):38-48）的多組學(xué)數(shù)據(jù)（靶向DNA測序、RNA測序、多重免疫熒光），鑒定了新輔助PD-1免疫治療病理完全緩解的生物標志物，有助于篩選新輔助免疫治療的臨床獲益人群。
結(jié)直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤。在結(jié)直腸癌中，大約15%屬于錯配修復(fù)缺陷型，這類結(jié)直腸癌的特征是DNA錯配修復(fù)缺陷型，從而導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變負荷高、突變源性新抗原增加及免疫細胞浸潤。由于具有較高的免疫原性，這類患者對免疫治療響應(yīng)良好，目前以PD-1單抗為代表的免疫治療已經(jīng)成為錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌患者的標準治療。
新輔助治療是在癌癥患者接受手術(shù)前進行的治療，旨在縮小腫瘤，增強手術(shù)切除腫瘤的可能性，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。新輔助治療的原本目的是作為手術(shù)治療的輔助手段，總體提高癌癥患者的生存。但隨著免疫治療的發(fā)展，其本身可能已經(jīng)可以作為早期錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌患者的根治性治療。研究顯示，在新輔助免疫治療后實現(xiàn)腫瘤完全緩解并接受觀察和等待策略的結(jié)直腸癌患者后續(xù)再無出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，在無需手術(shù)治療的情況下實現(xiàn)了腫瘤的治愈。
雖然新輔助免疫治療用于錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌顯示出較高的完全緩解率（60~88%），但是目前仍然缺乏對免疫治療反應(yīng)的生物標志物，即識別出錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌中，哪些患者是可以達到腫瘤完全緩解的。臨床上要實現(xiàn)這部分患者的藥物治愈、免除手術(shù)及器官保留，需要在治療前識別能達到完全反應(yīng)的患者。針對這個問題，研究團隊比較了接受6個周期新輔助免疫治療后完全緩解和未完全緩解患者治療前的腫瘤-免疫特征，以鑒定新輔助免疫治療完全緩解的生物標志物。
基于PICC試驗患者的樣本，研究團隊使用NGS測序技術(shù)分析了完全緩解患者和非完全緩解患者的基因組和轉(zhuǎn)錄組特征，并使用多重免疫熒光技術(shù)評估了腫瘤微環(huán)境，以確定可預(yù)測完全緩解反應(yīng)的生物標志物。此外，研究團隊還整合了單細胞RNA測序數(shù)據(jù)及多重免疫熒光數(shù)據(jù)，來探索完全緩解反應(yīng)相關(guān)免疫細胞的潛在可能機制。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，完全緩解和非完全緩解患者的腫瘤免疫特征差異在治療前就存在，完全緩解患者具有更高的免疫激活特征，包括T細胞受體、抗原呈遞等信號。此外，完全緩解患者具有更高的CD8+ T細胞密度。整合分析表明，CD8+ T細胞中，PD-1低表達的亞群（PD-1lo CD8+ T細胞）占比更多。有趣的是，與完全緩解反應(yīng)顯著正相關(guān)的是PD-1lo CD8+ T細胞，而非PD-1高表達的CD8+ T細胞。這些PD-1lo CD8+ T細胞高表達TRGC2、CD160、KLRB1等基因，低表達增殖和耗竭相關(guān)基因。
綜上所述，這項研究揭示了錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌內(nèi)部的免疫異質(zhì)性，以及免疫治療誘導(dǎo)錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌腫瘤完全緩解的分子標志物，這可能有助于降低免疫治療成本，減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)，并對觀察-等待策略、器官保存具有重要意義。
（通訊員：張婷婷 、戴希安、 簡文楊）
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