隨著生活水平的提高，近年來，消化道腫瘤的發(fā)病率一直呈穩(wěn)定增長態(tài)勢，腫瘤的不同分子分型影響了消化道腫瘤患者的預(yù)后。挖掘更多的分子標(biāo)志物及相關(guān)機(jī)制，對消化道腫瘤的診斷、治療和預(yù)后發(fā)揮著重要的作用。
近期，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院方樂堃研究員團(tuán)隊(duì)在消化道腫瘤代謝調(diào)控領(lǐng)域取得連續(xù)突破，為消化道腫瘤的診斷和治療帶來新的治療靶點(diǎn)。依托系列成果，研究團(tuán)隊(duì)方樂堃研究員和鄒邵敏博士后今年均獲得了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，近年來獲得了六項(xiàng)國家自然科學(xué)基金資助。
團(tuán)隊(duì)合照（從左至右分別為：楊紫青，鄒邵敏，方樂堃，謝蘊(yùn)靈）
Cancer Research：
CSN6可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生和化療耐藥
結(jié)直腸癌患者化療效果不佳是影響腸癌患者預(yù)后的主要因素。近日，方樂堃團(tuán)隊(duì)在腫瘤學(xué)經(jīng)典雜志Cancer Research（Q1,IF:11.2）發(fā)表題為CSN6 mediates nucleotide metabolism to promote tumor development and chemoresistance in colorectal cancer的研究論文。論文闡明了CSN6通過泛素化調(diào)控DDX5-PHGDH軸從而影響核苷酸合成，最終誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生和化療耐藥機(jī)制。方樂堃研究員、李孟鴻教授和蘭平教授為論文的共同通訊作者，鄒邵敏博士后為論文的第一作者。
通過構(gòu)建CSN6敲除鼠等動(dòng)物模型，方樂堃團(tuán)隊(duì)揭示了CSN6可促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展和耐藥。隨后，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)結(jié)直腸癌中CSN6表達(dá)降低明顯抑制核苷酸合成，C13標(biāo)記示蹤技術(shù)顯示沉默CSN6能顯著減少絲氨酸和甘氨酸的合成總量，并明顯抑制葡萄糖進(jìn)入絲氨酸和甘氨酸代謝流，最終導(dǎo)致肌苷一磷酸合成明顯減少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白DDX5是CSN6潛在結(jié)合蛋白，CSN6通過抑制β-trcp介導(dǎo)的DDX5泛素化降解，從而提高PHGDH mRNA穩(wěn)定性，促進(jìn)核苷酸合成，最終促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展。此外，丁酸作為腸道菌群代謝物之一，可降低CSN6表達(dá)，提高5-FU化療療效，為結(jié)直腸癌臨床治療提供潛在的新療法。
Cancer Research, 2023
Nature Communications：
BAF53A與胃癌治療
ACLT6A（BAF53A）是SWI/SNF表觀遺傳染色質(zhì)調(diào)控復(fù)合物的一個(gè)重要亞基，已被認(rèn)為是多種癌癥的驅(qū)動(dòng)因素。然而，ACLT6A在消化道腫瘤中的作用仍然知之甚少。方樂堃團(tuán)隊(duì)先后分別在Nature著名子刊Nature Communications (Q1, IF:17.6) 和Cell Death & Disease (Q1, IF:9)發(fā)表了題為ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis和BAF53A drives colorectal cancer development by regulating DUSP5-mediated ERK phosphorylation的論文，為BAF53A分別在胃癌和腸癌的潛在治療提供新思路。
方樂堃團(tuán)隊(duì)首先通過胃癌數(shù)據(jù)庫和臨床組織分析發(fā)現(xiàn)ACTL6A在胃癌中高表達(dá)，在細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、類器官、裸鼠成瘤等多層面驗(yàn)證ACTL6A可以促進(jìn)胃癌進(jìn)展。隨后，發(fā)現(xiàn)ACTL6A通過重編程谷胱甘肽代謝促進(jìn)胃癌進(jìn)展，并發(fā)現(xiàn)ACTL6A抑制胃癌細(xì)胞鐵死亡。機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)ACTL6A結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子NRF2，進(jìn)而促進(jìn)GCLC的轉(zhuǎn)錄。另外，構(gòu)建ACTL6A結(jié)構(gòu)域刪除質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)ACTL6A的疏水區(qū)（hydrophobic region，HR）結(jié)構(gòu)域在上調(diào)GCLC和抑制鐵死亡過程中起關(guān)鍵作用。最后，研究人員構(gòu)建了人源性組織異種移植（PDX），研究ACTL6A高或低表達(dá)的病例對GCLC抑制劑BSO的敏感性差別，結(jié)果提示，ACTL6A高表達(dá)的PDX病例對BSO更加敏感。另外，在臨床標(biāo)本中，ACTL6A和GCLC表達(dá)呈正相關(guān)，且高表達(dá)ACTL6A或高表達(dá)GCLC的胃癌患者預(yù)后較差。
該項(xiàng)研究成果中，楊紫青博士和鄒邵敏博士后為論文的第一作者，方樂堃研究員、李孟鴻教授和康亮主任醫(yī)師為論文的共同通訊作者。
Nature Communications, 2023
Cell Death & Disease：
BAF53A與腸癌治療
在另外一項(xiàng)研究中，通過檢測結(jié)直腸癌樣本中BAF53A的表達(dá)，并觀察到與配對的相鄰正常組織相比，BAF53A在結(jié)直腸癌組織中顯著上調(diào)。體外和體內(nèi)研究表明，高表達(dá)BAF53A促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生。DUSP5是ERK 1 /2特異性內(nèi)源性磷酸酶，在CRC中低水平表達(dá)。在CRC樣本中，研究人員發(fā)現(xiàn)BAF53A和DUSP5的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。機(jī)制研究表明，P63是DUSP5潛在的轉(zhuǎn)錄抑制因子。BAF53A可與P63相互作用，降低DUSP5表達(dá)水平，隨后促進(jìn)ERK1/2磷酸化。因此，該研究為BAF53A-DUSP5-ERK1/2軸作為CRC的潛在治療提供新思路。
楊紫青博士、黃丹丹和蒙曼琦為論文的第一作者，鄒邵敏博士后、陳泓磊副主任醫(yī)師和方樂堃研究員為該論文的共同通訊作者。
（通訊員：簡文楊、戴希安、唐小雨）
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結(jié)直腸癌的治療
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消化道腫瘤指標(biāo)
消化道腫瘤指標(biāo)一般是癌胚抗原，可以根據(jù)數(shù)值來確定。癌胚抗原治確診癌癥的重要指標(biāo)，一般操作起來比較方便快捷，而且檢查結(jié)果也比較準(zhǔn)確，正常數(shù)值是小于3.45μg/L，如果在做檢查的時(shí)候，數(shù)值出現(xiàn)了升高，說... 詳細(xì)»
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消化道腫瘤早期癥狀
消化道部位的良性瘤和惡性腫瘤被統(tǒng)稱為消化道腫瘤，消化道腫瘤的發(fā)生與患者的日常飲食、生活習(xí)慣等密切相關(guān)，不同生長部位的消化道腫瘤癥狀各異，，因?yàn)橄滥[瘤包括腸癌、胃癌在內(nèi)，當(dāng)消化系統(tǒng)出現(xiàn)腫瘤時(shí)可逐漸出... 詳細(xì)»
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結(jié)直腸癌的癥狀
結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸和直腸的惡性腫瘤。結(jié)直腸癌的發(fā)病都與大腸的慢性炎癥刺激以及遺傳因素有關(guān)。在結(jié)直腸癌的早期，多沒有特異性癥狀，隨著病情的進(jìn)展則會(huì)出現(xiàn)腹痛大便習(xí)慣性改變以及腸梗阻的臨床癥狀。 詳細(xì)»
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大腸里有腫瘤考慮是直腸癌，直腸癌是大腸癌中最常見的一種類型，通常發(fā)生在直腸的內(nèi)膜和粘膜層。直腸癌的致病因素包括遺傳因素、飲食因素、腸道疾病等都可增加直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。其常常表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、體重減輕、... 詳細(xì)»
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