得益于廣泛的科普活動(dòng)和人們健康素養(yǎng)的提升，低劑量胸部CT越來(lái)越成為日常體檢尤其是肺癌高危群體體檢的標(biāo)配。檢查量的激增，也讓我國(guó)肺結(jié)節(jié)的檢出率不斷飆升。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)約有1/3的普通人肺部存在結(jié)節(jié)，每年新發(fā)現(xiàn)或新診斷出的肺結(jié)節(jié)超過(guò)1000萬(wàn)例。然而，有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在篩查出的肺結(jié)節(jié)中，至少95%是良性的，也就是絕大部分的肺結(jié)節(jié)不需要進(jìn)一步診斷和治療。

廣東省人民醫(yī)院肺癌研究所鐘文昭教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事深耕早期肺癌影像研究。在既往研究中，鐘文昭團(tuán)隊(duì)曾指出肺癌的進(jìn)展有2種發(fā)展模式——漸進(jìn)性和跳躍性。此前，EGFR經(jīng)典突變（往往表現(xiàn)為混合磨玻璃和實(shí)性結(jié)節(jié)）作為肺腺癌中最常見(jiàn)的突變，已經(jīng)被廣泛研究——EGFR有更大概率出現(xiàn)實(shí)性成分，驅(qū)動(dòng)能力中等，在合并TP53等突變時(shí)侵襲性進(jìn)一步增強(qiáng)。

近日，團(tuán)隊(duì)在探討肺結(jié)節(jié)放射學(xué)特征與生物學(xué)特性之間的關(guān)系方面取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)肺腺癌發(fā)生發(fā)展趨勢(shì)取決于關(guān)鍵基因種子，尤其是驅(qū)動(dòng)基因和旁效基因相互作用的模式。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)KRAS、ALK等驅(qū)動(dòng)突變表現(xiàn)出更強(qiáng)的驅(qū)動(dòng)能力，表現(xiàn)為跳躍性發(fā)展，可以獨(dú)立驅(qū)動(dòng)腫瘤快速進(jìn)展至高侵襲性狀態(tài)，預(yù)后不良；而B(niǎo)RAF、HER2突變驅(qū)動(dòng)能力較弱，單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)腫瘤往往惰性生長(zhǎng)，需要協(xié)同旁效基因推動(dòng)腫瘤增殖和進(jìn)展，表現(xiàn)為漸進(jìn)性發(fā)展。

△肺癌的漸進(jìn)性進(jìn)化和跳躍性發(fā)展

△JTO刊發(fā)研究成果的截圖

團(tuán)隊(duì)基于超過(guò)1200例早期肺腺癌患者的影像數(shù)據(jù)、人工智能結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組和預(yù)后信息等信息，構(gòu)建出了一套分類(lèi)體系，可以精準(zhǔn)地區(qū)分早期肺腺癌惰性生長(zhǎng)、分化發(fā)育、增殖激活和免疫抑制的不同階段。團(tuán)隊(duì)表示：“這對(duì)于肺結(jié)節(jié)的診斷和治療具有重要價(jià)值，一方面能將需干預(yù)肺結(jié)節(jié)及早地甄別出來(lái)，另一方面則可以通過(guò)影像可預(yù)判早期肺腺癌發(fā)生、發(fā)展趨勢(shì)和預(yù)后評(píng)估?！?/p>

對(duì)超1200例早期肺腺癌患者深觀察 從影像檢查中將其區(qū)分成不同4組

肺癌是我國(guó)乃至全球范圍內(nèi)高發(fā)病率和死亡率的危害最大的惡性腫瘤。最新公布的2022年數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)年新發(fā)肺癌病例高達(dá)106萬(wàn)，其中非小細(xì)胞肺癌的占比達(dá)到了85%左右?！胺蜗侔┦欠切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）中最常見(jiàn)的類(lèi)型。根治性手術(shù)是非小細(xì)胞肺癌的主要治療方式，較大比例的早期肺癌可直接通過(guò)手術(shù)切除治愈?！?/p>

而肺腺癌在影像學(xué)往往表現(xiàn)為不同密度和形態(tài)，發(fā)展趨勢(shì)和預(yù)后迥異的肺部結(jié)節(jié)。鐘文昭教授介紹，隨著高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的早期肺腺癌病例以肺結(jié)節(jié)的形式被發(fā)現(xiàn)。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，從影像學(xué)檢查結(jié)果中獲得的數(shù)據(jù)越多，就越有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)肺結(jié)節(jié)的精準(zhǔn)診療，進(jìn)而降低過(guò)度診療的風(fēng)險(xiǎn)。

在之前的研究中，肺癌臨床領(lǐng)域已經(jīng)有一些研究探索了肺腺癌不同放射學(xué)成分對(duì)應(yīng)的潛在分子特征。然而，之前的研究存在諸多不足，還難以在肺結(jié)節(jié)的放射組學(xué)特征與分子特征之間架起橋梁。

為了解決上述問(wèn)題，鐘文昭團(tuán)隊(duì)對(duì)超過(guò)1200例0-IB期肺腺癌患者進(jìn)行了無(wú)監(jiān)督的一致性聚類(lèi)分析，將早期肺腺癌根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)分成了4組，以探討影像學(xué)表現(xiàn)相似的結(jié)節(jié)在生物學(xué)行為上的共性。

從4組患者的臨床特征來(lái)看，第1組和第4組的女性占比最高，患者也更年輕，吸煙的概率也更低。第1組和第4組中原位腺癌或微浸潤(rùn)腺癌更為常見(jiàn)，IASLC分級(jí)為I級(jí)（高分化癌，屬威脅程度較低的分型）的比例也較高。

從與惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)的實(shí)性成分占比的大小來(lái)看，第1組最低，實(shí)性成分占比僅為0.18；第4組次之，為0.54；第2組和第3組的實(shí)性成分占比較高，分別為0.9和0.86。此外，第3組內(nèi)臟神經(jīng)周?chē)芮值念l率高于其他各組，而第2組更常觀察到經(jīng)氣腔擴(kuò)散。在預(yù)后上，第1組和第4組類(lèi)似，預(yù)后較好，而另外2組預(yù)后較差。不難看出，早期肺腺癌的惡性程度以1→4→2、3的順序依次遞增。

用精準(zhǔn)的大數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型 開(kāi)發(fā)出了靈敏的肺結(jié)節(jié)分類(lèi)AI

隨后，他們利用自己中心和公共數(shù)據(jù)庫(kù)中有匹配CT和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究了上述4組患者的分子特征?？傮w上看早期肺腺癌首先可以根據(jù)增殖活性的強(qiáng)弱分成2大類(lèi)，組2和組3代表了增強(qiáng)活性較強(qiáng)的肺腺癌，預(yù)后更差。而組1和組4則代表了低增殖活性的結(jié)節(jié)，更惰性，手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率低。

對(duì)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析說(shuō)明，研究團(tuán)隊(duì)基于影像的分類(lèi)工具對(duì)2個(gè)大類(lèi)做了進(jìn)一步細(xì)分。低增殖活性的肺腺癌中，組1表現(xiàn)為惰性生長(zhǎng)，是最惰性的一類(lèi)，而組4雖然仍維持較低的增殖活性，但已經(jīng)出現(xiàn)了癌細(xì)胞分化發(fā)展的特征。在高增值活性的肺腺癌中，組3相比組2，下調(diào)了許多和免疫相關(guān)的基因。這提示組3和組2的區(qū)別主要集中在免疫微環(huán)境上。研究人員利用單樣本基因集富集分析（ssGSEA），探索了4組患者的腫瘤免疫微環(huán)境。第2組中，活化CD4陽(yáng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著高于第1組。與第4組相比，第2組中活化B細(xì)胞、活化CD4陽(yáng)性T細(xì)胞和CD56dim自然殺傷細(xì)胞的浸潤(rùn)水平增加，而未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞的水平顯著下降，第2組中免疫系統(tǒng)顯著激活。

而第3組雖然與第2組一樣，都具有高CTR（實(shí)性成分占比）、預(yù)后不良和高增殖活性，但是第3組的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較少，免疫過(guò)程活性較低。不難看出，第3組腫瘤免疫微環(huán)境比第2組顯示出更強(qiáng)的抑制性。這一結(jié)果也說(shuō)明，基于放射組學(xué)的聚類(lèi)分析可以給肺結(jié)節(jié)的免疫微環(huán)境進(jìn)行分層。

總的來(lái)說(shuō)，鐘文昭團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)研究基于早期肺腺癌患者的放射學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)穩(wěn)定、精準(zhǔn)且靈敏的分類(lèi)器，可以準(zhǔn)確區(qū)分不同放射特征的患者，而且可以從分化、增殖和腫瘤微環(huán)境等方面有效地區(qū)分肺結(jié)節(jié)是否會(huì)發(fā)生惡性進(jìn)展。研究人員認(rèn)為，他們的研究成果為肺結(jié)節(jié)的放射組學(xué)特征提供了分子見(jiàn)解，比如惰性型肺腺癌需要弱驅(qū)動(dòng)基因協(xié)同旁效基因推動(dòng)腫瘤增殖和發(fā)展，這一研究有利于甄別需要早期干預(yù)的肺部結(jié)節(jié)。

（通訊員：郝黎、張藍(lán)溪、張誠(chéng)斌；圖片由醫(yī)院提供）