2024年11月13日，中山六院蘭平教授、何真主任醫(yī)師團隊在Cell子刊Cell Host and Microbe（IF=20.6）在線發(fā)表題為“Microbiota-induced alteration of kynurenine metabolism in macrophages drives formation of creeping fat in Crohn’s disease”的研究論文。該研究闡明了腸系膜生物誘導的巨噬細胞代謝改變介導克羅恩病爬行脂肪形成的新機制，為爬行脂肪的干預提供新的治療靶，也為改善克羅恩病患者預后、減少術(shù)后復發(fā)提供了新視角。
克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是一種主要累及末端回腸和結(jié)腸的節(jié)段性、非對稱性、慢性穿透性炎癥，已成為我國消化道常見疾病。大多數(shù)患者需接受長期藥物治療，甚至反復多次手術(shù)治療。CD 病變腸段的腸系膜脂肪組織呈現(xiàn)異常的肥厚，增生的脂肪從腸管的腸系膜面緣向?qū)?cè)緣爬行覆蓋，形成 CD特征性的“爬行脂肪”(Creeping fat，CrF)。
腸道微生物組成和功能的改變是導致CD發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。蘭平教授、何真主任醫(yī)師團隊一直致力于克羅恩病的微生態(tài)研究，前期通過多組學研究以及腸鏡隨訪，結(jié)合體內(nèi)外實驗驗證，發(fā)現(xiàn)腸系膜組織中定植的細菌可介導CD腸道炎癥的發(fā)生，并揭示關(guān)鍵毒力因子在其中的作用機制，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Microbiome（IF=13.8）、Advanced science（IF=14.3）等期刊上。此后，團隊進一步揭示了小分子化合物和新型益生菌在治療克羅恩病中的作用機制，建立了靶向腸道菌群改善腸道炎癥的新策略，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Molecular therapy（IF=12.1）、EBioMedicine（IF=9.7）等期刊上。然而，雖然臨床研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)中擴大性切除腸系膜組織可明顯降低術(shù)后疾病復發(fā)率，但腸系膜微生物誘導克羅恩病爬行脂肪形成的作用機制尚未闡明。
為了明確腸系膜微生物如何介導爬行脂肪的形成，研究人員對手術(shù)切除的爬行脂肪標本進行單細胞測序分析，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞對爬行脂肪中脂肪細胞和脂肪前體細胞的影響尤為顯著。他們進一步結(jié)合體外共培養(yǎng)模型以及構(gòu)建多個腸系膜肥厚的小鼠模型，篩選并發(fā)現(xiàn)共生菌株肺無色桿菌通過改變巨噬細胞誘導小鼠腸系膜脂肪生成。
通過靶向代謝組學測序分析，團隊發(fā)現(xiàn)L-犬尿氨酸是在CrF中最豐富的代謝物。犬尿氨酸是色氨酸的下游代謝產(chǎn)物，其中吲哚胺-吡咯 2，3-二加氧酶 1（IDO1）是色氨酸代謝轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的關(guān)鍵限速酶之一。結(jié)合小鼠腸系膜組織單細胞測序和巨噬細胞特異性IDO1敲除小鼠模型，證實巨噬細胞中IDO1的上調(diào)增強了犬尿氨酸的產(chǎn)生并驅(qū)動腸系膜脂肪生成。
機制上，團隊結(jié)合單細胞測序和脂肪細胞特異性芳烴受體（AHR）敲除的小鼠動物模型，證實巨噬細胞衍生的犬尿氨酸通過脂肪細胞中的AHR介導腸系膜脂肪生成。基于這些結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)給予IDO1抑制劑可以減輕小鼠的腸系膜脂肪生成。此外，團隊還利用微生物基因編輯技術(shù)構(gòu)建工程化細菌，通過促進犬尿氨酸降解緩解小鼠的腸系膜脂肪生成。
該研究已獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金面上項目等項目的資助。我院結(jié)直腸外科六區(qū)吳錦杰醫(yī)師，檢驗科曾婉儀博士后、麻醉科謝鴻玉醫(yī)師為該論文的共同第一作者。（文中所有圖片由醫(yī)院提供）
（通訊員：劉山青、戴希安、簡文楊）
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什么是克羅恩病
克羅恩病是一種暫時查不清病發(fā)原因的腸道炎癥性疾病，屬于消化內(nèi)科的范疇?？肆_恩病又名局限性腸炎、節(jié)段性腸炎、肉芽腫性小腸結(jié)腸炎。主要并發(fā)癥有腸道梗阻，偶爾會出現(xiàn)腹腔內(nèi)膿腫、吸收不良綜合征、急性穿孔、大量... 詳細»
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克羅恩病的飲食
克羅恩病是一種炎癥性腸道疾病，可以影響消化道的任何部位。以下是一些克羅恩病患者常見的飲食建議：1.低纖維食物：盡量選擇低纖維的食物，因為克羅恩病患者消化系統(tǒng)的纖維消化能力較差。避免或減少攝入堅果、籽類... 詳細»
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克羅恩病是什么？克羅恩病的治療指南有哪些？
克羅恩病一般起病比較隱秘，在疾病早期經(jīng)常是沒有癥狀的，或者是癥狀比較輕微，容易被忽視掉。從有癥狀到確診，平均在1～3年的時間內(nèi)。病程比較慢、很容易反復發(fā)作。大多在青年身上發(fā)生，女性比男性稍微多一些。 詳細»
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