3次人流、2次引產(chǎn)的41歲超高齡孕婦獲益生出健康寶寶
日前，記者從中山大學附屬第六醫(yī)院獲悉，該院生殖醫(yī)學中心梁曉燕教授團隊通過體外驗證實驗，在國際上首次證明了FLNC基因突變導致嚴重胎兒心臟畸形（法洛氏四聯(lián)征），并成功運用第三代試管嬰兒胚胎植入前遺傳學檢測-單基因病技術(shù)（下稱PGT-M），通過對染色體拷貝數(shù)的檢測、基因致病位點的檢測以及家系連鎖分析等手段，為因上述原因無奈2次引產(chǎn)的41歲超高齡孕婦進行移植并獲得臨床妊娠。今年8月17日，產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)順利產(chǎn)下一個6.58斤健康的大胖小子。目前，小寶貝已滿月，各項檢查均正常。
梁曉燕教授與小美母子合影
3次人流、2次引產(chǎn)，41歲超高齡孕婦陷入生育焦慮
孩子呱呱墜地，能聽到第一聲響亮的啼哭聲是每個家庭最幸福的時刻。然而對于小美（化名）及家人來說，他們經(jīng)歷了太多次從希望到絕望的反復循環(huán)。滿滿一頁的“既往病史”，記錄了她自結(jié)婚到現(xiàn)在，20年間經(jīng)歷了3次人流、2次引產(chǎn)...
“在最好的年齡結(jié)婚，不曾想到懷孕生子是一條披荊斬棘的坎坷之路，感覺天都要塌了……”小美說道。早年被診斷為“不孕癥”的她在2016年開始就在中山六院生殖中心進行兩次人工授精，但均未成功；2017年及2019年，小美兩次經(jīng)過一代試管嬰兒成功受孕，但均在孕22周左右B超查出胎兒為嚴重心臟畸形（室間隔缺損、肺動脈狹窄、主動脈騎跨等法洛氏四聯(lián)征表現(xiàn)），無奈含淚引產(chǎn)。
據(jù)介紹，2017年第一胎時，胎兒羊水染色體核型及染色體微陣列檢測均未見異常，小美自己也做了心臟彩超檢測，亦未見異常，但B超已提示胎兒心臟嚴重畸形，只能無奈引產(chǎn)；但是2019年懷第二胎相同的B超結(jié)果再次出現(xiàn)，這立刻也引起了醫(yī)生和小美的警惕——第二胎羊水家系全外顯子組測序檢測發(fā)現(xiàn)胎兒攜帶了FLNC基因的一個未報道過的新的突變位點，該突變遺傳自小美。
生殖中心團隊對小美第二胎的檢測結(jié)果數(shù)據(jù)進行了進一步的分析，并找出其4年前引產(chǎn)的第一胎做過的組織石蠟切片，對石蠟切片中的組織進行DNA提取并進行檢測，發(fā)現(xiàn)第一次引產(chǎn)的胎兒也攜帶了該基因突變。
前兩次的孕中引產(chǎn)給小美帶來了極大的心理陰影，她不敢再貿(mào)然懷第三胎。但孩子是一個家庭愛的延續(xù)，隨著小美的年齡越來越大，她自己也害怕因為年齡問題而永遠錯失了生育孩子的機會。2021年，不想放棄的小美找到了梁曉燕教授。
兩次胎兒嚴重心臟畸形系基因突變所致？
梁曉燕介紹到，法洛四聯(lián)癥是臨床上最常見的先天性發(fā)紺性心血管病，患病率估計為 0.02%-0.04%。它的病因通常是未知的，危險因素包括飲酒、患有糖尿病、40 歲以上或在懷孕期間患風疹的母親，它還可能與唐氏綜合癥和其他導致先天性心臟缺陷的染色體缺陷或基因突變有關(guān)。
生殖中心梁曉燕教授出診中
仔細查看病史，梁曉燕發(fā)現(xiàn)小美并沒有任何心臟異常表現(xiàn)。不過在她的追問下，小美回憶起家族中有幾位成員患有不同程度的心臟?。盒∶赖膵寢層袛U張性心肌病，30多歲起病，57歲時去世；小美的大姨有肥厚性心肌病，經(jīng)基因檢測并未攜帶FLNC基因突變；小美的小姨有二尖瓣脫垂，30多歲起病，基因檢測顯示攜帶FLNC基因突變；小美小姨的女兒30多歲時發(fā)現(xiàn)有室間缺損，后做了手術(shù)修復，其基因檢測同樣攜帶FLNC基因突變。
考慮到患者家系的復雜性：一方面，多位家庭成員患有心臟疾病，但臨床表現(xiàn)卻不一樣；另一方面，攜帶該基因突變的家族成員從無癥狀到胎兒期嚴重心臟畸形均有呈現(xiàn)。梁曉燕教授與方叢主任醫(yī)師、徐麗南副主任醫(yī)師及實驗室人員經(jīng)過反復討論并查閱相關(guān)文獻及數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)小美攜帶的該突變位點并未有文獻報道過，人群數(shù)據(jù)庫也無記錄，其致病性尚不確定。且目前FLNC突變報道的臨床表型均在兒童期及成年期，并無該基因變異會導致胎兒期心臟異常的報道。一個難題擺在了醫(yī)護人員面前：FLNC基因突變是否導致小美兩次胎兒嚴重心臟畸形（法洛氏四聯(lián)征）的原因尚不明確，這為是否對這對夫婦實施PGT-M進行法洛氏四聯(lián)征阻斷帶來困難。
梁曉燕毅然做出決定，考慮到小美已經(jīng)是41歲的高齡孕婦，卵巢功能在直線下降，如果不盡快進行PGT-M的話，年齡越大，成功的概率就越小。
大鼠心肌細胞圖
團隊迅速設(shè)計了專屬的體外驗證實驗——采用體外培養(yǎng)的大鼠心肌細胞制作了與小美一樣有FLNC基因突變的細胞模型，用特殊病毒將異常的基因?qū)氲酱笫蟮男募〖毎校π募〖毎牡鞍妆磉_以及相關(guān)功能進行實驗驗證，進一步明確了該突變的致病性。經(jīng)該院倫理委員會同意后，為小美進行了PGT-M的檢測，通過對染色體拷貝數(shù)的檢測、基因致病位點的檢測以及家系連鎖分析，選擇了一枚染色體拷貝數(shù)正常并且不攜帶FLNC基因突變的胚胎進行移植并獲得臨床妊娠。在2021年12月11日移植了一枚第6天胚胎評分為4BB，同時染色體拷貝數(shù)正常并且不攜帶母源突變的胚胎。
培養(yǎng)室張志強、何姝靜技師，檢測室王丹丹技師通過家系共分離分析及體外動物細胞實驗進行相關(guān)驗證
過五關(guān)斬六將，超高齡媽媽喜獲健康寶寶
移植12天后，小美懷著忐忑的心情去驗孕，結(jié)果陽性，成功邁出了第一步。接下來孕7周的看胎，孕12周的NT篩查，16周的羊水產(chǎn)前診斷染色體核型也都正常，基因檢測也顯示胎兒不攜帶FLNC的基因突變。
時間很快到了今年4月28日，孕20多周。因為前2次都是在這個孕周發(fā)現(xiàn)胎兒心臟畸形的，因此，小美特別緊張。B超檢查結(jié)果令人振奮，顯示胎兒心臟結(jié)構(gòu)未見明顯異常，胎兒大小與孕周相符。小美喜極而泣，過五關(guān)斬六將，終于闖過了最難的這一關(guān)。接下就是安心等待生產(chǎn)了，由該院產(chǎn)科高羽主任團隊為其保駕護航，整個孕期平穩(wěn)，終于在8月17日，順利剖娩下一名健康男嬰。在新生兒科郝虎主任團隊的密切關(guān)注下，新生兒各方面都十分健康，心臟B超也顯示未見結(jié)構(gòu)異常。
該院產(chǎn)科高羽主任團隊為小美進行剖宮產(chǎn)
梁曉燕坦言，F(xiàn)LNC基因突變導致法洛氏四聯(lián)征的機理仍需要繼續(xù)研究，但突變位點的確定無疑有著重要意義。
她提醒，38歲以上女性有生育需求的；有過胎停或反復不明原因自然流產(chǎn)；懷孕產(chǎn)檢異常，如B超異常等；夫妻雙方或雙方家族中有單基因病，如地中海貧血、血友病、多囊腎、遺傳性耳聾、苯丙酮尿癥等的，需注意檢查是否存在染色體或基因方面的問題。
(本報訊 通訊員：簡文楊、戴希安、唐小雨)
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