“想念是會呼吸的痛，它活在我身上所有角落，
哼你愛的歌會痛，看你的信會痛，連沉默也痛…”你知道嗎？辣和想念一樣原來都是一種痛。
近日，2021年諾貝爾獎生理學或醫(yī)學獎（以下簡稱諾獎）揭曉，授予David Julius和Ardem Patapoutian，這兩位科學家因發(fā)現(xiàn)了“溫度和觸壓兩種感覺的受體”獲獎。他們的發(fā)現(xiàn)不僅便于人類理解觸覺原理，而且有助于開發(fā)治療慢性疼痛的藥物。有意思的是，他們的工作都是圍繞辣味展開的。
為什么吃辣椒會辣到嘴巴疼？
辣椒是一種常見的食材。傳說中的此地不怕辣，彼地辣不怕，還有怕不辣、不辣怕，辣味的口舌刺激已經(jīng)使得辣菜在大江南北隨處可見。其實，辣椒的主要活性化合物是辣椒素類物質(zhì)，其它成分還有花青素、維生素和類胡蘿卜素等，七成左右的辣椒素類物質(zhì)就是辣椒素，后者才是辣味的決定因素。辣椒素對哺乳動物，包括人類，都有刺激性并在口腔中產(chǎn)生火辣辣的灼燒感。辣椒應該就是通過這種燒灼感威懾草食動物和保護自己。一般鳥類都對辣椒素不敏感，也就是說鳥兒都不怕辣。
包括辣味在內(nèi)的各種感覺，都是通過神經(jīng)傳給大腦，這好像是人所共知的。但是，不同類型的神經(jīng)傳遞不同的感覺，如冷熱溫度的神經(jīng)和撫摸觸覺，是由不同類型的感覺神經(jīng)來接受和傳遞，卻是諾獎級的科學。早在1994年度諾獎就頒給了感覺神經(jīng)分類。今年這次獎勵的是更進一步的發(fā)現(xiàn)，即感覺神經(jīng)是通過末梢的受體，把辣味等刺激轉(zhuǎn)化電信號，再由不同類型的感覺神經(jīng)傳送給大腦，形成暖融融或火辣辣的感覺。其中，暖融融和火辣辣感覺的受體，可以稱作熱覺受體，也稱辣椒素受體。辣椒素已經(jīng)成為很好的神經(jīng)痛藥物，還可能開發(fā)出更有前景的新藥。
以前，人們觀察到高溫通過離子通道激活疼痛的感覺神經(jīng)。在1997年，Julius報道辣椒素也通過同樣的離子通道激活感覺神經(jīng)，他克隆出這個離子通道，為揭示其它溫度感覺受體打開了全新的局面。隨后，為了進一步找出離子通道上的辣椒素結(jié)合部位，Julius把人和雞的這個通道進行剪切和拼接。選擇雞的離子通道是因為鳥兒對辣椒不敏感，可推測雞的對應離子通道不具備人類的辣椒素結(jié)合部位。通過對比，他成功地找到辣椒素的作用部位及其疼痛和炎癥效應。在2013年，Julius聯(lián)手一位華裔科學家，用冷凍電鏡解析了熱覺受體的三維結(jié)構(gòu)，這又是一個里程碑式的工作，因為他們把冷凍電鏡對膜蛋白的分辨率提到了新的高度。后來，他和分享今年諾獎的Patapoutian還分別鑒定了冷覺受體，就是幫我們把薄荷的清涼轉(zhuǎn)化成電信號的受體。這些發(fā)現(xiàn)讓我們終于了解火辣辣、暖融融或冷冰冰的溫度差異，會激活不同的溫度感覺受體，也就是不同的離子通道，在不同類型神經(jīng)中形成電信號，傳導給大腦，進而產(chǎn)生不同的感覺和體驗。
辣椒素能鎮(zhèn)痛，相關(guān)止痛藥正在研發(fā)
由于常用鎮(zhèn)痛藥物問題多多，很多消炎止痛藥會傷害胃、肝和心血管，阿片類藥物不僅副反應多而且可能成癮，所以在Julius等人揭示了辣椒素鎮(zhèn)痛的分子機理之后，把美食辣椒變成止痛藥的誘惑力空前高漲，各種類型的辣椒素止痛配方也隨之問世。首先出現(xiàn)的是辣椒膏，但很快就被發(fā)現(xiàn)，除了用藥局部熱辣辣的不適感之外，辣椒膏鎮(zhèn)痛療效甚微。直到2009年，高濃度辣椒膏才面世，它的辣椒素濃度高達8%，是以前辣椒膏濃度的百余倍，鎮(zhèn)痛效應終于顯現(xiàn)了出來，而用藥局部熱辣辣的不適感覺卻沒有明顯增加。高濃度辣椒膏對多種頑固性疼痛有較好的療效?？上У氖?，國內(nèi)尚無高濃度辣椒膏。
但是，口服和注射辣椒素，不僅會引起發(fā)燒，而且會降低熱敏感的正常生理功能，進而增加患者燙傷和燒傷等高溫損傷風險，這給辣椒止痛藥的研發(fā)帶來了巨大障礙。當前，各大制藥公司有大約十幾種辣椒素改良化合物在進行各階段的藥物試驗，有的生物制藥公司研發(fā)出人工合成辣椒素針劑，用于緩解膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛，已經(jīng)完成了二期臨床試驗。服用辣椒素的發(fā)燒問題似乎也正在被解決。有的公司開發(fā)可阻斷辣椒素受體的藥片，在動物實驗中表現(xiàn)良好，既不升高體溫，又不降低熱敏感能力，有望獲批開展臨床試驗。
觸壓受體的發(fā)現(xiàn)，將助推慢性疼痛的治療
據(jù)諾貝爾獎網(wǎng)站介紹，這次分享另一半諾獎的Patapoutian，主要是發(fā)現(xiàn)冷覺受體和觸壓感覺受體。他證明，觸壓感覺受體是我們感受撫摸和位置感覺的主要受體。諾獎頒給Julius和Patapoutian，估計是因為他倆一位發(fā)現(xiàn)了口舌的熱冷觸覺受體，另一位發(fā)現(xiàn)了皮膚的機械觸覺受體，后一位也獨立發(fā)現(xiàn)了冷覺受體。
中山大學附屬第六醫(yī)院疼痛科阮祥才主任醫(yī)師介紹到，“Patapoutian還發(fā)現(xiàn)觸壓感覺受體可能是治愈痛覺異常的好靶點。痛覺異常是數(shù)百萬慢性疼痛患者的一個日常癥狀，患者會對輕微觸碰、衣服摩擦產(chǎn)生難以忍受的劇痛。骨關(guān)節(jié)炎引起的炎癥性疼痛、糖尿病或化療相關(guān)的神經(jīng)痛都可表現(xiàn)痛覺異常，治療難度極高。他發(fā)現(xiàn)這個受體在傷害性感受器中表達量不大，但是作用很大，治療疼痛的潛力也很大?！彼牙苯匪刈⑸涞嚼鲜蠛竽_皮下，就造成與45℃熱水浸泡燙傷相似的痛覺異?，F(xiàn)象，他發(fā)現(xiàn)觸壓覺受體就參與了痛覺異常的形成過程，抑制這個受體就能消除辣椒素和高溫形成的痛覺過敏，這有望為治療慢性疼痛鋪平道路。但是，這個觸壓覺受體在機械感受器中表達量極高，是不能隨意用藥的，否則我們就會體驗不到撫摸的愛意和身體的位置了。這么看來，開發(fā)這個受體的藥物很可能會是局部用藥。
慢性疼痛高發(fā)、難治，流行病學數(shù)據(jù)顯示，全球超過20%人口惟患慢性疼痛。從美國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)看到，2012年的慢性疼痛醫(yī)療支出，竟然超過了心臟病、腫瘤和糖尿病三大人類健康殺手的費用總和，造成的醫(yī)療負擔極重。另外一方面，中國的忍痛文化歷史悠久，導致很多人對慢性疼痛都不太重視，認為疼痛沒什么大不了、忍忍就過去了，或者隨便吃點止痛藥了事。殊不知，慢性疼痛會破壞大腦功能，可以引起失眠和活動受限，還會對精神狀態(tài)造成不利影響，甚至焦慮和抑郁。Julius和Patapoutian獲得本年度諾獎，不僅讓我們更好地理解了辣味的原理，還帶來非常有前景的慢性疼痛藥物，值得慶賀。
小知識：
疼痛，即一種不愉快的感覺性和情緒性體驗，這種體驗要跟明確的、或潛在的、或自己認為的組織損傷有關(guān)；慢性疼痛定義，是疼痛持續(xù)或反復發(fā)作超過三個月。
（通訊員：簡文楊，戴希安）
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