2011年伊匹單抗（ipilimumab）獲批用于黑色素瘤治療，標志著腫瘤免疫治療革命的開始，2013年腫瘤免疫療法當選《Science》十大科技突破之首，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑，以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)負向免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”方面的貢獻。發(fā)展如此迅速的腫瘤免疫治療到底是何方神圣？在12月15日“世界強化免疫日”來臨之際，中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院乳腺腫瘤中心蘇士成教授帶你一同揭開腫瘤免疫的神秘面紗，解讀這一癌癥患者的新曙光。
1、免疫治療已被列為腫瘤治療技術(shù)？
蘇士成：是的！免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療后又一重大腫瘤治療技術(shù)，與手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)治療的直接殺死、殺傷癌細胞不同，它主要是通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來殺死癌細胞。
2、腫瘤免疫治療的原理是什么？
蘇士成：免疫系統(tǒng)是守衛(wèi)人體健康的一道防線，免疫細胞是“巡邏的士兵”，正常人體在細胞復(fù)制過程中也會產(chǎn)生少量的惡變細胞，但免疫細胞能及時識別并清除這些少量的惡變細胞。當免疫力下降，幸存的惡變細胞不斷進化、偽裝，導(dǎo)致免疫細胞無法及時識別，惡變細胞最終發(fā)展成為肉眼可見的腫瘤組織，癌癥由此發(fā)生。
腫瘤免疫治療的作用機制很簡單，以目前在乳腺癌中廣泛應(yīng)用免疫治療的主要是檢查點抑制劑PD1/PD-L1抗體為例：
（1）T細胞利用檢測裝備驗明細胞身份：人體自身細胞攜帶“PD-L1保護卡”，T細胞則攜帶“PD-1檢測裝備”。T細胞是免疫系統(tǒng)士兵中的精銳部隊，殺傷力驚人，執(zhí)行任務(wù)的第一步是驗明身份，即T細胞通過“PD-1檢測裝備”識別PD-L1，接收到保護信號，就不會對自身細胞發(fā)動攻擊。因此，PD1/PD-L1也被稱為“免疫檢查點”。
（2）腫瘤細胞偽裝：在進化中，狡猾的腫瘤細胞學(xué)會了偽裝，也隨身攜帶“PD-L1保護卡”，使得T細胞誤以為是自身細胞，不進行殺傷。
（3）阻斷T細胞的檢測裝備：目前臨床應(yīng)用的PD-1抗體，主要作用于T細胞，相當于將T細胞的檢測裝備阻斷，PD-L1抗體即沒收腫瘤細胞的“PD-L1保護卡”，使其身份暴露，。
（4）T細胞通過其他路徑發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞：T細胞通過其他路徑驗明細胞身份，及時識別腫瘤細胞并及早解決。
3、免疫力治療的療效如何？
蘇士成：相較于傳統(tǒng)治療，免疫治療主要有三個方面的優(yōu)勢：一是能參考免疫記憶，“生存拖尾效應(yīng)”顯著，免疫治療有效的患者有很大機會能夠高質(zhì)量長期存活；二是可治療已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥，特別是對于部分標準療法全部失敗的癌癥患者，依然能取得很好的效果；三是免疫治療是廣譜的，可以治療多種不同的癌癥，使異病同治成為現(xiàn)實。
4、所有患者都適合免疫治療嗎？
蘇士成：不是！免疫治療需要依靠人體自身免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤，因此，在使用前評估患者的情況尤為重要。這也是為什么腫瘤免疫治療盡管是目前發(fā)展最快的腫瘤治療之一，但目前只有20-30%患者獲益的原因！
5、哪些是適合免疫治療的重要評估指標？
蘇士成：腫瘤免疫分型就是一個重要評估指標。
免疫細胞需要進入到腫瘤內(nèi)才能夠識別和攻擊腫瘤細胞，因此腫瘤細胞通常會設(shè)置重重關(guān)卡阻止免疫細胞浸潤。按照免疫細胞浸潤腫瘤程度，現(xiàn)可將腫瘤分為三種免疫表型：炎癥型（免疫細胞在腫瘤內(nèi)）、免疫排除型（免疫細胞在腫瘤外）以及免疫沙漠型（缺乏免疫細胞）。其中，炎癥型腫瘤可以產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，對免疫檢查點抑制劑治療最敏感，這類患者往往具有更好的生存預(yù)后。
當然，僅依靠腫瘤免疫分型一個指標顯然是不夠的，因此基礎(chǔ)研究和臨床研究都致力于找尋新的指標，以便更多腫瘤患者能適用免疫治療。
6、接受免疫治療后會耐藥嗎？
蘇士成：和其他治療一樣，腫瘤免疫治療同樣可能會產(chǎn)生耐藥！不過，我們團隊從乳腺癌患者腫瘤標本中分離出一種CD16+成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)它在腫瘤結(jié)締組織增生中起到關(guān)鍵作用，阻礙了腫瘤組織中曲妥珠單抗及其與化療聯(lián)合用藥時藥物的遞送，通過靶向它的作用分子，可以逆轉(zhuǎn)這種耐藥！
實際上，如何攻克免疫治療耐藥一直是一個重大課題，許多基礎(chǔ)研究都在努力探索破解之法，我們也還在繼續(xù)努力！
7、免疫治療采用單藥治療有用嗎？
蘇士成：以乳腺癌為例，乳腺癌免疫治療單藥療效有限，無論是早期還是晚期乳腺癌，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑單藥治療的有效率均較低。目前探索的更多的是聯(lián)合治療策略，如免疫+化療、免疫+抗血管生成治療以及免疫+靶向治療等。隨著診療技術(shù)的不斷提高，乳腺癌已成為療效最好的腫瘤之一，特別是近年來免疫治療的加持，治療效果更加顯著。
而且，目前已有的免疫治療只是潛在免疫治療策略的冰山一角。終有一天，我們能夠不再談癌色變，而免疫治療或許就是破局之法！
專家簡介：
蘇士成,乳腺腫瘤中心主任醫(yī)師、研究員，現(xiàn)任中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院黨委委員、院長助理，乳腺腫瘤中心副主任、逸仙乳腺腔鏡中心主任、樹華乳腺癌研究中心主任、生物治療技術(shù)中心主任。兼任廣東省抗癌學(xué)會副理事長；中國抗癌協(xié)會青年常務(wù)理事；歐洲免疫治療協(xié)會會員；榮獲“科學(xué)探索獎（首屆醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲獎?wù)撸薄罢劶覙E生命科學(xué)創(chuàng)新獎”、“首屆鐘南山青年科技創(chuàng)新獎”、“求是杰出青年學(xué)者獎”等重要獎項。堅持以臨床為導(dǎo)向，在國際上首先提出“外科重建移植物抗腫瘤免疫”新觀點，開創(chuàng)術(shù)中導(dǎo)航腔鏡保乳術(shù)等乳腺癌精準微創(chuàng)技術(shù)。在研究免疫微環(huán)境的機制研究和免疫治療臨床應(yīng)用方面有眾多突破成果，提出有國際影響力的原創(chuàng)免疫治療新方案。主持國自然杰青、重大計劃重點項目、國家重點研發(fā)計劃等項目；研究成果入選“2018中國高校十大進展”；申請/獲得國家發(fā)明專利12項；部分成果已轉(zhuǎn)化為腫瘤免疫診斷新技術(shù)或轉(zhuǎn)讓制藥公司開發(fā)新藥。參與撰寫中國乳腺癌指南免疫治療部分，獲“全國十大醫(yī)學(xué)創(chuàng)新專家”。
（通訊員：劉文琴、翁小淇）
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